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结直肠癌在世界范围内已成为威胁人类健康的全球性疾病,每年全球约新增万人罹患结直肠癌。遗传性非息肉病性结直肠癌（Lynch综合征）是最常见的遗传性结直肠癌易感综合征，约占新诊断病例的3%。Lynch综合征是一种常染色体显性遗传病，由MMR基因发生突变所致。与Lynch综合征相关的MMR基因包括MLH1,MSH2,MSH6,PMS2。除宿主的遗传易感性以外，肠道微生物也会增加患癌风险。Lynch综合征患者相对于正常人群有较高的癌症发病率以及较快的腺瘤至腺癌的恶化进程。因此发现新的生物标志物将有助于更准确的预测结直肠癌的病变和发展，为临床诊断和治疗结直肠癌提供突破口。
年4月8日，来自哈佛大学公共卫生学院的闫燕博士及所在的CurtisHuttenhower教授团队在CellHostMicrobe杂志发表题为StructureofthemucosalandstoolmicrobiomeinLynchsyndrome的文章，利用多组学联合分析手段，系统地解析了与Lynch综合征发生相关的肠道微生物菌群和功能特征的变化。
医院和斯隆-凯特琳癌症中心共招募了位患者，每个患者在检测初期提供一个粪便标本和左右结肠活体组织切片，以及一年后的临床随访信息。其中样品用于微生物组学分析，包括宏基因组（MGX)，宏转录组（MTX)，活体组织切片用于16SrRNA基因扩增子测序（16S）。
与先前人类微生物组计划中的研究发现一致，不同患者个体间的异质性是所有检测中微生物群落及功能出现差异的主要原因。在本研究中一部分病人已有过结直肠癌病史并被实施过结肠切除术，作者发现结肠手术史影响了大部分肠道微生物种群的差异，并且左右结肠切除术对肠道微生物种群会造成了不同程度的影响。Lynch腺瘤病人的肠道微生物变化与晚期结直肠癌病人的微生物组存在较大关联。Clostridiales菌属在检测初期腺瘤呈阳性的病人粪便中的含量减少了，而Desulfovibrio菌属的含量在粪便和活体组织切片中均出现不同程度的增加。Lynch综合征病人的MMR基因突变对肠道微生物种群也产生了影响，如Clostridiales菌属，Blautia菌属和Oscillospira菌属等都发生了变化。
接下来作者分析了肠道微生物宏基因组及宏转录组的差异变化。总体而言，更多的微生物转录组功能发生了较大的变化，包括中央代谢，转运蛋白和养分吸收等都和Lynch综合征的临床发展有极大的关联。具体来说，有结肠手术史的病人中大整体RNA转录水平相对少于无手术史的病人。值得注意的是，即使在有手术史病人相对丰度增加的转录组中，其微生物组成的多样性却降低了。利用随机森林分类法分析微生物组学信息，作者发现肠道微生物的转录组和腺瘤的发生发展有一定的关联，肠道微生物的鞭毛蛋白以及氧化代谢产物，可能是产生局部结直肠癌发病的因素。
综上所述，本研究结果表明尽管肠道微生物对病变的影响适中，但结肠中这些一致的早期微生物变化说明了在肿瘤形成过程中的潜在因果关系。后续对于具体微生物菌株的功能性研究有可能推动潜在肿瘤标志物的临床应用。
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