以肝癌切除术为基础的术后综合治疗是延长患者生存的重要手段。本期分享的这例肝癌术后复发、肺转移病例，患者经局部联合索拉非尼治疗耐药后，采用瑞戈非尼标准治疗与瑞戈非尼联合PD-1抑制剂个体化联合策略，力克耐药困局，疗效达完全缓解（CR）至今已超1年半，且目前仍处于无瘤生存状态，生存期已逾6年，患者生存获益高效持久！
病例介绍张二雷教授主治医师华中科技大学同医院肝脏外科主治医师，讲师，肝脏外科中心教学秘书主要从事肝癌合并肝硬化外科治疗方面的临床工作及基础研究，研究肝癌合并微血管侵犯的外科治疗及靶向免疫治疗，发现了与肝癌相关的DNA损伤修复分子在肝癌发生及发展过程中的作用，首次在国际上提出了术前无创的肝硬化分级模型国际肝胆胰协会会员湖北省医学会普通外科分会转化医学与实验外科学组委员兼秘书
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患者基本情况
患者男性，55岁，因“体检发现肝占位18天”于年9月10日入院。否认肝炎、血吸虫等传染病史。MRI提示：肝右叶肿瘤性病变（10cm×9cm）（图1），胆囊多发息肉。AFP、CEA、CA、PIVKA-Ⅱ等肿瘤标志物未见明显异常。输血前八项仅HBsAb（+）＞mIU/ml。余术前常规检验、检查无明显异常。术前诊断：肝右叶肿瘤（Ⅰb期）、胆囊息肉。
图1.年9月10日腹部MRI
手术治疗
年9月22日行肝7、8段切除+胆囊切除术。
术后病检提示：（肝7、8段）肝细胞癌（中分化）（图2）；术后口服槐耳颗粒等中药治疗。
图2.术前MRI提示肝7、8段肿瘤（A、B）；术后病理示中分化及脉管内癌栓（C、D）
年3月17日再次因“肝左内叶新发病灶、双肺多发转移结节”入院（图3）。
图3.年3月14日肝脏增强CT和年3月22日肺部CT
术后肝癌复发、肺转移-局部+索拉非尼治疗
因肝癌复发和肺转移，年3月23日行经皮肝左内叶肿瘤微波固化术；年4月3行肝动脉化疗栓塞术+肺灌注化疗；口服靶向药物索拉非尼（mgbid）、皮下注射胸腺肽α1（1.6mg2/w）。
年12月27日因“肺部转移结节较前增大增多”（图4），再次行肺灌注化疗。
图4.年11月16日肺部CT
年12月24日增强CT示：肝内多个异常强化结节（图5），考虑新发病灶。
图5.年12月24日肝脏增强CT
疾病进展-换用瑞戈非尼
年3月21日“肺部转移结节较前增大增多，肝脏病灶较前相仿”（图6），疾病进展（PD），索拉非尼改为口服瑞戈非尼（mgqd）治疗。
图6.年3月21日肺部CT
疾病再次进展-启用瑞戈非尼联合信迪利单抗
年12月3日“肝脏多发肿瘤较前明显增大、肺部转移结节变化不大”（图7），疾病再次进展，治疗方案改为瑞戈非尼联合信迪利单抗的靶向+免疫治疗。
图7.年12月3日肺部CT和年12月4日肝脏MRI
年5月8日，肺部CT“肺部转移结节较前减少、缩小”，MRI提示“肝脏肿瘤较前明显缩小”（图8），近乎完全缓解（CR），治疗方案同前。
图8.年5月7日肺部CT和年5月11日肝脏MRI
年7月至年4月，肺部CT示“肺部转移靶病灶消失”，MRI提示“肝脏靶病灶消失，无新病灶出现”，达到CR（根据RECIST-1.1标准）。
图9.年4月13日肺部CT和年4月23日肝脏MRI
治疗过程中肺部肿瘤变化：
治疗过程中肝脏复发瘤的变化：
治疗过程总结如下：
年11月门诊复查，肺部CT“肺部转移结节基本无复发迹象”，MRI提示“肝脏肿瘤基本无残存”（图10）。
图10.年11月3日肝脏MRI和年11月2日肺部CT
专家点评黄志勇教授主任医师华中科技大学同医院肝脏外科主任医师二级教授、博士生导师国际肝胆胰协会理事亚太肝胆胰协会常务理事兼秘书长国际肝胆胰协会中国分会副主任委员兼秘书长国际肝胆胰协会中国分会胆道肿瘤专业委员会主任委员中国医师协会外科医师分会胆道外科专业委员会副主任委员中国抗癌协会肝癌专业委员会副主任委员中华医学会肿瘤学分会肝癌专业学组委员中华医学会外科学分会感染与危重病学学组委员湖北省抗癌协会肝癌专业委员会副主任委员兼秘书长新世纪优秀人才奖获得者
该患者为一例术后复发肝癌患者，经局部联合系统治疗取得了较好的治疗效果。患者于年9月行肝7、8段切除术，术后1年半出现肝内复发和肺部转移。给予消融、肝动脉化疗栓塞、肺灌注化疗联合索拉非尼治疗，2年后疾病进展。换用瑞戈非尼治疗，疾病达到部分缓解（PR），治疗8个月后疾病再次进展。在瑞戈非尼的基础上加用PD-1抑制剂信迪利单抗，患者瘤体逐渐缩小，目前病灶已完全消失1年半，停药已半年，至今尚无复发迹象。基于现阶段的随访结果而言，该患者的治疗效果非常令人满意。
该患者的治疗为我们带来以下几点思考。第一，在临床治疗中，遵循指南或规范进行用药的重要性。在系统治疗方面，该患者一线索拉非尼治疗进展后序贯二线标准治疗瑞戈非尼，是符合规范的[1,2,3]，再次进展后在瑞戈非尼基础上加用PD-1单抗，最终获得了比较好的治疗效果；在局部治疗方面，该患者肝脏病灶采用消融、肝动脉化疗栓塞，肺部病灶采用肺灌注化疗，为患者带来了一定的疗效和获益，同时反映了局部联合系统治疗的重要性。第二，该患者术后复发后，经过了长达4年的治疗，历经药物、消融等治疗手段，这对于患者的肝脏功能具有较高的要求。目前肝癌治疗已有更多的药物和局部治疗方法可选，而这些治疗的实施需要良好肝脏功能的支持。若患者发生肝硬化，则肝脏再生能力有限，外科切除肝脏更多的情况下，患者后续接受其他治疗的机会将减少。因此，作为外科医生，在患者初次手术时，应更加注重残肝功能的保护。第三，现在通过系统联合局部治疗，部分患者可以达到CR，那么针对这部分用药有效的患者，在肿瘤持续消退过程中有无必要再行手术将肿瘤切除，这是一个值得思考的问题。第四，部分患者经靶向联合免疫治疗取得了很好的效果，其作用机制和原理值得进一步深入探究，这将为未来研究的开展提供研究思路和方案，以造福更多肝癌患者。
参考文献[1]中华人民共和国国家卫生健康委员会.原发性肝癌诊疗规范（年版）.
[2]中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南（版）.
[3]NCCNGuidelines.HepatobiliaryCancers,Version4..
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